Antagonistas de la vitamina K

La vitamina K es indispensable para la síntesis hepática de los Factores II (protrombina), VII, IX y X, así como de la proteína C y la proteína S.^{89, 93} Los antagonistas de la vitamina K se han utilizado como anticoagulantes desde hace más de 50 años. La warfarina, un derivado sintético de la cumarina, es el antagonista de la vitamina K (AVK) más utilizado en Estados Unidos. En España y en otros países europeos, se utilizan otros derivados de la cumarina como el acenocumarol.^{7, 94}

Con la dosificación adecuada, estos medicamentos inhiben eficazmente la coagulación y se ha demostrado que reducen significativamente el riesgo de ictus en la fibrilación auricular (FA) y la probabilidad de recurrencia en la enfermedad tromboembólica venosa (ETV).^{20, 89} No obstante, los AVK están limitados por una estrecha ventana terapéutica así como por la necesidad de un control frecuente de la coagulación y de ajustar la dosis. Otros inconvenientes son las interacciones con alimentos y medicamentos (p. ej., alimentos ricos en vitamina K), una incidencia bien documentada de hemorragia mayor del 1% al 3%, y un retraso en el inicio y final de la acción anticoagulante. ^{89, 95} No obstante, a pesar de sus considerables limitaciones, los AVK constituyen el tratamiento de referencia en la prevención del ictus en pacientes con FA.

Debido a la variabilidad en la dosis-respuesta de los AVK, la monitorización del grado de anticoagulación es obligatorio. El tiempo de protombina (TP) es sensible a los cambios en la protrombina, el Factor VII y el Factor X. Debido a la variabilidad existente ante el empleo de tromboplastinas (reactivo del test) de diferentes sensibilidades en los diferentes laboratorios, los laboratorios hematológicos utilizan ahora una relación internacionalizada (Internacional Normalized Ratio [INR]) de la prolongación del TP. El INR proporciona una medida estándar del efecto anticoagulante de los AVK. Para la mayor parte de los casos en los que se prescriben AVK, el intervalo terapéutico del INR es de 2,0 a 3,0, salvo la excepción de pacientes con válvulas cardíacas artificiales, para quienes el intervalo sería de 2,5 a 3,5.⁹⁶ ] A medida que el INR aumenta, el riesgo de hemorragia también aumenta, de modo que se duplica con cada punto de incremento del INR.⁷

El INR de un paciente debe ser monitorizado con frecuencia cuando se inicia el tratamiento con un AVK, cuando se cambia de dosis y en caso de cambios dietéticos o administración concomitante de otros medicamentos que puedan interactuar con los AVK. Una vez conseguida una dosis estable que produzca un valor de INR terapéutico, la monitorización se debería repetir cada cuatro semanas. En los controles ambulatorios habituale, los pacientes presentan un INR fuera del intervalo terapéutico aproximadamente el 50% del tiempo; en el 14%, el INR se eleva por encima de 3,0.⁷

Los polimorfismos genéticos del citocromo P450, CYP2C9 (responsable del aclaramiento metabólico de warfarina) y la vitamina K epóxido reductasa (se encarga de reciclar la vitamina K) afectan a la farmacocinética de la warfarina. Actualmente se está investigando sobre la utilidad clínica de las pruebas de polimorfismo genético para orientar la dosificación de la warfarina.^{97, 98}

La hemorragia es el acontecimiento adverso más habitual que presentan los AVK. La incidencia de hemorragia mayor varía desde una incidencia anual menor del 2% en unidades clínicas de anticoagulación hasta el 4% y 5% anual en servicios de medicina general.⁹⁹ La necrosis de la piel es una complicación poco común pero grave que suele desarrollarse entre el tercer y el octavo día del tratamiento. Este acontecimiento adverso puede derivarse de un estado protrombótico inicial, cuando los niveles de las proteínas C y S se han reducido, mientras que los niveles de los factores de coagulación continúan normales.⁷